Pada tahun 1999, Ledger berlakon dalam filem komedi remaja Hollywood, 10 Things I Hate about You, serta sebagai watak utama dalam filem sanjungan Australia, Two Hands, yang diarahkan oleh Gregor Jordan. Sejak masa itu, dia telah berlakon dalam The Patriot sebagai anak watak Mel Gibson, dalam Monster's Ball sebagai anak watak Billy Bob Thornton, dalam A Knight's Tale, dalam Ned Kelly sebagai watak judul, dalam The Order, dan dalam The Brothers Grimm yang dilakonnya bersama Matt Damon.

Ledger mendapat satu tahun yang berjaya pada tahun 2001 kerana penerimaan Anugerah ShoWest untuk "Pelakon Lelaki Masa Depan" bagi persembahannya dalam The Patriot, serta kerana penayangan sejagat filem A Knight's Tale yang amat popular. Pada tahun 2003, Ledger dinamakan sebagai salah satu Tokoh Lelaki Tahun GQ Australia untuk pelakonan.

Pada tahun 2005, Ledger menerima pencalonan "Pelakon Lelaki Terbaik dalam Drama" Golden Globe untuk persembahan sanjungannya dalam Brokeback Mountain yang dilakonnya sebagai Ennis Del Mar, seorang pekerja ladang ternak Wyoming yang membuat hubungan cinta dengan Jack Twist, seorang yang berhasrat menjadi penunggang rodeo, yang dilakonkan oleh Jake Gyllenhaal. Dalam ulasan New York Times bagi Brokeback Mountain, pengkritik filem, Stephen Holden, menulis:

"Both Mr. Ledger and Mr. Gyllenhaal make this anguished love story physically palpable. Mr. Ledger magically and mysteriously disappears beneath the skin of his lean, sinewy character. It is a great screen performance, as good as the best of Marlon Brando and Sean Penn."

Dalam lagi satu ulasan dalam majalah Rolling Stone, pengkritik filem Peter Travers menulis:

"Ledger's magnificent performance is an acting miracle. He seems to tear it from his insides. Ledger doesn't just know how Ennis moves, speaks and listens; he knows how he breathes. To see him inhale the scent of a shirt hanging in Jack's closet is to take measure of the pain of love lost."

Ledger menerima anugerah "Pelakon Lelaki Terbaik 2005" untuk peranannya dalam filem Brokeback Mountain daripada kedua-dua Lingkungan Pengkritik Filem New York dan Lingkungan Pengkritik Filem San Francisco. Dia juga dicalonkan untuk Anugerah Akademi untuk "Pelakon Lelaki Terbaik" untuk persembahannya.

Pada musim bunga 2006, Ledger diumumkan akan melakonkan watak Bob Dylan dalam filem I'm Not There. Walaupun tidak sebenarnya melakonkan Dylan, Ledger bersama pelakon-pelakon lain akan melakonkan aspek-aspek sifat watak Dylan yang berbeza.

Pada 31 Julai 2006, Ledger disahkan secara rasmi untuk berlakon sebagai The Joker, orang jahat buku komik ikonik, dalam filem The Dark Knight, susulan filem 2005 Batman Begins, di samping I'm Not There yang dilakon oleh Christian Bale. Filem itu akan siap pada tahun 2008.